УДК 53
DOI 10.24412/2658-3569-2021-10027
Проблема снижения эффективности радиотерапии при активации редокс чувствительной системы NRF2 KEAP1 ARE
The problem of reducing the effectiveness of radiotherapy upon activation of the redox sensitive system NRF2 KEAP1 ARE
Козачков Григорий Федорович, институт Кибернетики, МИРЭА – Российский технологический университет, РФ, г. Москва
Kozachkov Grigory Fedorovich, Institute of Cybernetics, MIREA – Russian Technological University, Russia, Moscow
Аннтотация. Работа посвящена исследованию влияния NRF2 редокс чувствительной системы клетки на выработку активных форм кислорода под действием радиотерапии. Проанализирована корреляция между концентрацией активных форм кислорода и интенсивностью работы антиоксидантной системы. Высказана гипотеза о повышении эффективности радиотерапии путем инактивации NRF2 системы.
Summary. The work is devoted to the study of the influence of the NRF2 redox sensitive system of the cell on the production of reactive oxygen species under the influence of radiotherapy. The correlation between the concentration of reactive oxygen species and the intensity of the antioxidant system has been analyzed. It was hypothesized to increase the effectiveness of radiotherapy by inactivating the NRF2 system.
Ключевые слова: антиоксидантные системы клетки, редокс чувствительная система NRF2 KEAP1 ARE, радиотерапия и активные формы кислорода.
Keywords: cell antioxidant systems, NRF2 KEAP1 ARE redox sensitive system, radiotherapy and reactive oxygen species.
В современном мире радиотерапия, наравне с хирургическим лечением и химиотерапией занимает одну из трех лидирующих позиций в лечении злокачественных новообразований. По информации Российской ассоциации терапевтических радиационных онкологов показания к использованию лучевой терапии в Российской Федерации имеют ежегодно более 300 000 пациентов. Международные исследования Всемирной организации здравоохранения приводят данные о том, что более 70% пациентов со злокачественными новообразованиями получают лучевую терапию в качестве основного, дополнительного либо паллиативного вида лечения.
Во время проведения сеанса лучевой терапии организм ткани и клетки пациента подвергаются воздействию ионизирующего излучения, это взаимодействие принято разделать на прямое и непрямое. После прямой ионизации молекулы ДНК появляются нарушения целостности сахаро-фосфатного скелета, называемые разрывами [1]. Разрывы классифицируются в зависимости от локализации. Разрывы, расположенные в комплиментарных участках ДНК последовательности на расстоянии не более 6-10 нуклеотидов, принято называть двунитевыми, они являются конечной целью проведения радиотерапии, так как такой вид повреждения ДНК практически не репарируется. В процессе облучения возникают также однонитевые разрывы, которые восстанавливаются клеткой со временем.
На непрямой или опосредованный эффект радиотерапии приходится 2/3 всего действия ионизирующего излучения, поэтому изучение данного вида взаимодействия является важнейшим шагом на пути к повышению эффективности облучения. Непрямой эффект радиотерапии заключается в поражении клеток и клеточных структур продуктами радиационного разложения воды и растворенных в ней низкомолекулярных соединений. Ионизирующее излучение, вступая в реакцию с водой приводит к образованию целой группы химически активных веществ, которые в свою очередь способны реагировать друг с другом и образовывать новые химически активные вещества [2]. Данный класс веществ принято называть активными формами кислорода или сокращенно АФК, к ним традиционно относят: синглетный кислород (1О2), пероксиды, в том числе пероксид водорода (Н2О2), свободные радикалы: супероксидный (О2—), гидроксильный (НО•), гидропероксильный (HO2•). Активные формы кислорода характеризуются высокой окислительной способностью, в результате чего крайне эффективно повреждают органеллы клетки и вызывают двунитевые разрывы ДНК, уничтожая опухолевые клетки.
Усиленный окислительный эффект в клетке, вызванный повышенной концентрацией АФК принято называть окислительным стрессом. Патологический окислительный стресс, продолжающийся в течении длительного времени, вызывает поражение большинства структур клетки, нарушает многие энергетические и метаболические функции и является одной из причин канцерогенеза. В ответ на переизбыток активных форм кислорода в клетках активируется редокс чувствительная антиоксидантная NRF2 система – рисунок 2.
Система состоит из сенсора, управляющего устройства, исполнительного устройства и объекта управления, присутствует обратная связь. При появлении активных форм кислорода под действием радиотерапии соединение NRF2 KEAP1 окисляется и распадается с дальнейшей транспортировкой NRF2 в ядро. В исполняющем устройстве транскрипционный фактор NRF2 соединяется с белком MAF и ингибирует выработку генов, отвечающих за производство антиоксидантов на ARE зависимом участке ДНК. Исполнительное устройство состоит из непосредственно антиоксидантных ферментов, которые будут вступать в реакции с активными формами кислорода. В объекте управления (непосредственно самой клетке) происходит реакция нейтрализации активных форм кислорода антиоксидантными ферментами. Существует также обратная связь, регулирующая активацию и инактивацию системы за счет поступления сигнала на сенсор и баланса белка активатора NRF2, и белка репрессора MAF.
В результате действия радиотерапии на облучаемую опухолевую зону пациента, происходит образование активных форм кислорода, которые эффективно уничтожают пораженные клетки, но при значительной концентрации АФК активируется редокс чувствительная система, как было сказано выше. Проведем компьютерное моделирование работы NRF2 системы при наличии 10 нмоль перкосида водорода. Модель состоит из 11 дифференциальных уравнений, за начальные значения взяты экспериментальные данные из литературы [3]. На рисунке 3 показана скорость снижения концентрации Н2О2 , повышения концентрации транскрипционного фактора NRF2 и антиоксидантного фермента Trx от времени. Анализируя полученные данные, делаем вывод, что работа NRF2 системы вносит существенный вклад в снижении концентрации АФК и как следствие уменьшение полезного эффекта радиотерапии.
В ходе исследования была проанализирована корреляция между эффективностью радиотерапии и работой NRF2 чувствительной системы. На основе приведенных данных может быть высказана гипотеза о повышении эффективности лечения при инактивации редокс чувствительной системы. Практическим решением этой задачи может служить введение химического препарата типа Брутасол или Лютотеин, тормозящего выработку транскрипционного фактора NRF2. Альтернативными методом может служить с отключение ARE зависимого участка ДНК методами генной инженерии.
Список литературы
- Кудряшов Ю. Б. // Радиационная биофизика (ионизирующие излучения)/— М.: ФИЗМАЛИТ, — 448 с.
- Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З. // Окислительный стресс прооксиданты и антиоксиданты –Москва: Фирма «Слово» – 2006. – 556 с.
- Khalila, Alexey Goltsov, Simon P. Langdonb. Quantitative analysis of NRF2 pathway reveals key elements of the regulatory circuits underlying antioxidant response and proliferation of ovarian cancer cells // Journal of Biotechnology – 2014