Интеграл 6/2020

DOI 10.24411/2658-3569-2020-10113 

Биохимические физиологические причины актвиации панкреатических ферментов при стрессе организма

Biochemical physiological reasons for the activation of pancreatic enzymes under stress in the body

Арсаханова Гайна Абдулловна, к.м.н., доцент, зав.кафедрой гистологии и патологической анатомии, Медицинский институт, Чеченский  Государственный университет

Arsakhanova Gayna Abdullovna, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Head of the Department of Histology and Pathological Anatomy, Medical Institute, Chechen State University

Аннотация. В последнее время отдельным фактором развития как острого, так и хронического панкреатита также выделяют ожирение, курение. Выявлено, что приблизительно у 10% пациентов с острым панкреатитом, возникший впервые, и у 36% пациентов, имевших рецидив острого панкреатита, развивался хронический панкреатит, в 17% после первого эпизода острого панкреатита наблюдается рецидив, у 8% — заболевания прогрессирует в хроническую форму.  Биохимическими признаками являются рост примерно в три раза активности амилазы (2-3 день) и липазы (7-14 день), хотя эти показатели не отражают тяжесть заболевания. Особенностью развития острого деструктивного панкреатита является то, что рано развивается иммунодефицит, следствием чего являются гнойно-некротические осложнения этого заболевания.

Summary. Recently, obesity and smoking have also been identified as a separate factor in the development of both acute and chronic pancreatitis. It was revealed that approximately 10% of patients with acute pancreatitis, which appeared for the first time, and 36% of patients who had a recurrence of acute pancreatitis, developed chronic pancreatitis, 17% after the first episode of acute pancreatitis have a relapse, 8% — the disease progresses into a chronic form … Biochemical signs are an approximately threefold increase in the activity of amylase (2-3 days) and lipase (7-14 days), although these indicators do not reflect the severity of the disease. A feature of the development of acute destructive pancreatitis is that immunodeficiency develops early, resulting in purulent-necrotic complications of this disease.

Ключевые слова: острый панкреатит, заболевание, ожирение, курение, факторы.

Keywords: acute pancreatitis, disease, obesity, smoking, factors.

Согласно современным представлениям, все проявления острого панкреатита объясняются патологическим местным и общим воздействием ферментов поджелудочной железы, а также цитокинов различного происхождения. Считается, что именно трипсин является пусковым фактором каскада патологических реакций. Активированные ферменты поступают в межклеточное пространство, забрюшинную клетчатку, брюшную полость, воротной Веной к печени, по лимфатическим сосудам в общий кровоток [6]. Они выступают первичными агрессорами как местного, так и общего действия. Трипсин и химотрипсин вызывают разрушение клеток поджелудочной железы, эластаза лизирует преимущественно венулярные стенки и междольковые соединительно-тканевые перепонки, что ведет к кровоизлияниям. Фосфолипаза А2 разрушает мембраны клеток, липаза разрушает внутриклеточные триацилглицеролы, при этом формируются кальциевые соли жирных кислот, вызывающих липолитический некроз. Высвобождение липолитических ферментов активирует трипсин. Одновременно в микроциркуляторном русле трипсин активирует калликреин-кининовую, плазминовую и тромбиновую системы с образованием вторичных факторов агрессии и возникновением плазморрагии. Она способствует поступлению в интерстициальное пространство ингибиторов протеаз [4]. Также способствуют уменьшению воспалительной реакции катехоламины, содержание которых в плазме больных панкреонекроз существенно увеличено. Трипсин способствует выделению катепсина B, что вызывает гибель клеток, его активность, в свою очередь, также регулируется катепсином D.

Внутриклеточная активация панкреатических ферментов имеет несколько объяснений: нарушение оттока панкреатического сока, рефлюкс желчи или дуоденального содержимого в протоки, повреждения паренхимы поджелудочной железы токсинами или в результате ишемии. Также установлено, что при панкреатической гиперсекреции количество ингибитора, продуцируемого вместе с трипсином, может быть недостаточным. Кроме того, свободные радикалы, продуцируемые лейкоцитами, могут инактивировать ингибитор протеаз и приводить к активации проферментов, этому же способствуют и кинины [7].

Тяжелое течение острого панкреатита сопровождается высвобождением разнообразных медиаторов воспаления (цитокинов), выступающих факторами агрессии третьего порядка. К ним относят: интерлейкины – 1, 6, 9, 10, 11; фактор некроза опухолей, фактор активации тромбоцитов, не панкреатическую форму фосфолипазы А2, простагландины, тромбоксаны, лейкотриены. Они переводят местную воспалительную реакцию в общую, вызывают нарушение системного кровообращения, сердечную и дыхательную недостаточность. Синтез цитокинов начинается в первые часы и продолжается до двух суток после начала клинических проявлений. Активированные лейкоциты продуцируют активные формы кислорода. Они могут образоваться в результате активации циклооксигеназы и нарушения митохондриальной электронотранспортной цепи. Свободные радикалы обладают цитотоксическим действием [3].

В одном из исследований при моделировании острого экспериментального панкреатита было установлено существенное увеличение активности перекисного окисления липидов, фосфолипазы А2 на фоне достоверного снижения антиоксидантной защиты не только в поджелудочной железе, но и в тканях печени, кишечника и в плазме крови, что говорит о системности указанных изменений. В тканях поджелудочной железы, печени и тонкого кишечника наблюдалось нарушение микроциркуляции, тяжесть этого нарушения коррелировала с активностью перекисного окисления липидов [1].

Также интересна роль оксида азота в патогенезе острого панкреатита, она зависит от его концентрации. Так, донор NO, аминокислота L-аргинин используется для моделирования экспериментального острого панкреатита. Однако, низкая концентрация оксида азота обеспечивает процессы клеточной и межклеточной коммуникации, улучшает кровоснабжение. Кроме того, высокая активность супероксиддисмутазы обеспечивает защиту от пероксинитриты. Если запасы L-аргинина достаточные, то при развитии воспаления индуцибельная NOS катализирует образование из этой аминокислоты оксида азота, когда же запасы L-аргинина исчерпаны, то этот фермент, который экспрессируется под влиянием провоспалительных цитокинов, способствует росту активных форм кислорода (синглетный кислород, перекись водорода и др.). Когда концентрация оксида азота значительно возрастает (более 50 мкмоль/л), способности СОД конкурировать с NO с супероксид-анион снижается, поэтому возрастает образование пероксинитритов, что сопровождается активацией перекисного окисления липидов, снижением активности СОД, каталазы, а также появлением морфологических признаков воспалени. При этом, введение высоких доз других аминокислот (глицин, лизин, аланин) и D-аргинина не вызывает развития панкреатита. Считается, что цитотоксическое действие оксида азота связано с его способностью к взаимодействию с супероксидным радикалом с образованием пероксинитрита. Кроме того, рядом с ацинарными клетками расположены нервные и сосудистые окончания, которые могут быть также источниками поступления NO. Исследования последних лет доказывают, что введение крысам, получавших L-аргинин, антиоксидантов уменьшает степень поражения поджелудочной железы. Систему оксида азота можно отнести к одной из стресс-лимитирующих. Депонирование оксида азота также рассматривается как один из факторов генетически детерминированной устойчивости к стрессу и возможности адаптации.

Примерно в 15-20% случаев наблюдается молниеносная форма острого панкреатита развивается панкреонекроз, что приводит к возникновению полиорганной недостаточности. Некроз развивается в околопанкреатической клетчатке и распространяется в забрюшинное пространство до брыжейки тонкой кишки. Происходит инфицирование за счет бактерий из кишки.

Хронический панкреатит является результатом хронического воспаления поджелудочной железы, характеризуется прогрессирующим разрушением экзокринной части поджелудочной железы, фиброзом, а в более поздних стадиях – разрушением эндокринной части железы. До 70% — это результат хронического злоупотребления алкоголем более 10 лет, 30% — идиопатический, также развитию хронического панкреатита способствуют длительная обструкция панкреатических протоков псевдоцистами, конкрементами, опухоли, аутоиммунные факторы (5-6% всех форм хронического панкреатита), заболевания желчного пузыря, наследственность, абдоминальный ишемический синдром. Есть исследования, в которых изучается роль стресса эндоплазматического ретикулюма в развитии острого и хронического панкреатита [5].

Хронический панкреатит является сложным для диагностики из-за полиморфности клинической картины, разнообразие этиологии, особенности патогенеза, объективные сложности диагностики. Распространенность хронического панкреатита также сложно установить точно, поскольку часто он имеет малосимптомное течение, маскируется симптомами других заболеваний системы органов пищеварения. По данным литературы распространенность его среди населения разных стран колеблется от 5-10 до 68 случаев на 100 тысяч населения. Также указывают на двукратный рост числа больных хроническим панкреатитом за последние 30 лет.

При систематическом злоупотреблении алкоголем увеличивается базальная секреция панкреатических ферментов и изнеживается секреция жидкости и бикарбонатов. При этом вязкость секрета поджелудочной железы увеличивается, образуются белковые преципитаты в мелких протоках и ацинусах, что может вызвать обструкцию протоков поджелудочной железы. Вследствие такой обструкции развивается хроническое воспаление поджелудочной железы. Также токсическое действие этанола приводит к повреждению липопротеидов мембран, увеличению проницаемости эпителия протоков. При этих условиях ферменты поступают в интерстиций, а кальций надо ходить до проливов. Вследствие нарушения проницаемости эпителия протоков и увеличение давления внутри протоков, вокруг последних развивается отек и фиброз. Важное место в развитии хронического панкреатита приходится на литостатин. Поджелудочная железа продуцирует группу гликопротеинов, предотвращающих образование и рост кристаллов карбоната кальция. При хроническом панкреатите обнаруживается врожденный или приобретенный дефект синтеза литостатина.

Алкоголь также оказывает непосредственное токсическое воздействие на ацинарные клетки, возникают участки жирового перерождения, возникает клеточная дегенерация, фиброз и атрофия органа. В отличие от обструктивного хронического панкреатита, здесь нарушение панкреатической секреции является не причиной, а следствием повреждения поджелудочной железы.

Осидативний стресс также имеет значение в развитии хронического панкреатита. Свободные радикалы растворяют лизосомальные гранулы и гранулы проферментов, окисляют мембранные липиды, что приводит к воспалению, дегенерации мастоцитов, активации тромбоцитов и компонентов системы комплемента.

Во время развития хронического панкреатита возрастает уровень метаболитов оксида азота в крови и моче, что коррелирует с ростом активности сывороточной амилазы в 3-4 раза, и снижается после хирургического лечения.

Частые рецидивы острого панкреатита приводят к появлению зон жирового некроза, индуцирующих фиброз ткани железы. Зоны фиброза сжимают междольковые протоки, развивается застой панкреатического секрета, образование белковых сгустков и камней. При хроническом рецидивирующем панкреатите во время острой атаки может развиться синдром системного воспалительного ответа.

На поздних стадиях развития хронического панкреатита наблюдается хроническая гипоксия паренхимы, развитие фиброза, что приводит к атрофии ткани ацинусов. При хроническом панкреатите наблюдается напряжение иммунной системы и деструкция островковой клеток. Примерно у половины больных хронический панкреатит в среднем через 10-12 лет после начала заболевания развивается экзокринная недостаточность. Одним из распространенных осложнений хронического панкреатита является образование псевдокист. Они, как правило, образуются на месте некроза ткани поджелудочной железы вследствие разрушения протоков, на месте некроза с последующим накоплением секрета [2]. Псевдокисты встречаются примерно у трети больных с хроническим панкреатитом. Также у части больных (16-33%) вследствие фиброза и отека поджелудочной железы могут развиваться механическая желтуха, сжатие и тромбоз селезеночной, верхней брыжеечной и портальной вен, иногда даже с развитием подпеченочной портальной гипертензии. Также среди осложнений встречаются эрозивный эзофагит, синдром Мэлори-Вейса, гастродуоденальные язвы, хроническая дуоденальная непроходимость и абдоминальный ишемический синдром. При обострении хронического панкреатита может развиваться некроз и инфекционные осложнения.

Также среди осложнений выделяют протоковую аденокарциному, исследуется связь между хроническим панкреатитом и развитием рака поджелудочной железы. При отсутствии адекватного лечения развивается мальдигестия, вторичная мальабсорбция с развитием трофологической недостаточности и дефицита незаменимых пищевых компонентов, в первую очередь – жирорастворимых витаминов и кобаламина. Также доказано, что в результате хронического панкреатита развиваются заболевания костной системы, суставных хрящей, межпозвонковых дисков, например, остеопороз. У больных 60-85 лет с остеоартрозом у 25% наблюдается хронический панкреатит. Длительное течение хронического панкреатита также опасен высоким риском развития сахарного диабета.

Растет уровень заболеваемости опухолями поджелудочной железы. Основная причина развития неизвестна. Основной фактор риска-это возраст и семенный анамнез. Риск онтогенеза в поджелудочной железе возрастает в два раза при табакокурение, он выше у темнокожих мужчин, пациентов с хроническим панкреатитом, диабетом, ожирением, профессиональным облучением, при диете с высоким содержанием жира, мяса и низким содержанием овощей и фолиевой кислоты, также возможными факторами являются инфицированность Helicobacter pylori и пародонтоз. Наблюдается связь канцерогенеза с выраженностью оксидативного стресса.  Смертность от опухоли поджелудочной железы постепенно растет, даже при том, что заболеваемость и смертность от других видов рака снижается, и находится на третьем месте по уровню смертности от опухолей в Соединенных Штатах, как предполагается, станет на вторую ступеньку до 2030 года. Они считаются наиболее злокачественными, пятилетняя выживаемость больных составляет около 4-6%, около 80-95% пациентов имеют неоперабельное заболевание. Кроме того, рак поджелудочной железы неудовлетворительно реагирует на большинство препаратов для химиотерапии. В диагностике важную роль играет скрининг пациентов, среди родственников которых есть больные раком поджелудочной железы, что позволяет выявить заболевания на ранних стадиях.

Литература

  1. Petlovanyi P. & Tsarkov A. (2017). Omega-3 Fatty Acids as an Alternative Treatment for Children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Imperial Journal of Interdisciplinary Research (IJIR). Vol-3, Issue-2: 1378 – 1380.
  2. Базикян Э.А., Сырникова Н.В., Чунихин А.А. Перспективные лазерные технологии в терапии заболеваний пародонта // Пародонтология. 2017. Т. 22. № 3 (84). С. 55-59.
  3. Базикян Э.А., Чунихин А.А. Малоинвазивные лазерные технологии на основе роботизированных мультифункциональных комплексов в челюстнолицевой хирургии и стоматологии // Российский стоматологический журнал. 2016. Т. 20. № 5. С. 228-231.
  4. Базикян Э.А., Янушевич О.О., Волчкова Л.В., Лукина Г.И., Головин К.И., Селезнев Д.А., Мамедов С.С., Ржанов Е.А., Журули Г.Н., Гончаров И.Ю., Базикян О.А. Учебник для медицинских Пропедевтическая стоматология вузов / Под редакцией проф. Э.А. Базикяна, проф. О.О. Янушевича. Москва, 2012. (2-е изд.доп и перераб.)
  5. Веренич И.В. Массовые беспорядки как составная часть преступлений экстремистской направленности // Криминология: вчера, сегодня, завтра. 2015. № 1 (36). С. 65-68.
  6. Лабис В.В., Базикян Э.А., Козлов И.Г., Сизова С.В., Хайдуков С.В. Наноразмерные частицы — участники остеоинтеграции // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН. 2016. № 1. С. 5.
  7. Челышева О.В., Веренич И.В. Проблемы назначения судебной экспертизы и оценки ее результатов // Криминалистъ. 2010. № 1 (6). С. 77-81.
  8. Шкаредная О.В., Горячева Т.П., Чунихин А.А., Базикян Э.А., Гажва С.И. Оптимизация ранней диагностики патологических состояний слизистой оболочки рта // Современные технологии в медицине. 2017. Т. 9. № 3. С. 119-125.

References

  1. Petlovanyi P. & Tsarkov A. (2017). Omega-3 Fatty Acids as an Alternative Treatment for Children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Imperial Journal of Interdisciplinary Research (IJIR). Vol-3, Issue-2: 1378 – 1380.
  2. Bazikyan E`.A., Sy`rnikova N.V., Chunixin A.A. Perspektivny`e lazerny`e texnologii v terapii zabolevanij parodonta // Parodontologiya. 2017. T. 22. № 3 (84). S. 55-59.
  3. Bazikyan E`.A., Chunixin A.A. Maloinvazivny`e lazerny`e texnologii na osnove robotizirovanny`x mul`tifunkcional`ny`x kompleksov v chelyustnolicevoj xirurgii i stomatologii // Rossijskij stomatologicheskij zhurnal. 2016. T. 20. № 5. S. 228-231.
  4. Bazikyan E`.A., Yanushevich O.O., Volchkova L.V., Lukina G.I., Golovin K.I., Seleznev D.A., Mamedov S.S., Rzhanov E.A., Zhuruli G.N., Goncharov I.Yu., Bazikyan O.A. Uchebnik dlya medicinskix Propedevticheskaya stomatologiya vuzov / Pod redakciej prof. E`.A. Bazikyana, prof. O.O. Yanushevicha. Moskva, 2012. (2-e izd.dop i pererab.)
  5. Verenich I.V. Massovy`e besporyadki kak sostavnaya chast` prestuplenij e`kstremistskoj napravlennosti // Kriminologiya: vchera, segodnya, zavtra. 2015. № 1 (36). S. 65-68.
  6. Labis V.V., Bazikyan E`.A., Kozlov I.G., Sizova S.V., Xajdukov S.V. Nanorazmerny`e chasticy — uchastniki osteointegracii // Byulleten` Orenburgskogo nauchnogo centra UrO RAN. 2016. № 1. S. 5.
  7. Chely`sheva O.V., Verenich I.V. Problemy` naznacheniya sudebnoj e`kspertizy` i ocenki ee rezul`tatov // Kriminalist«. 2010. № 1 (6). S. 77-81.
  8. Shkarednaya O.V., Goryacheva T.P., Chunixin A.A., Bazikyan E`.A., Gazhva S.I. Optimizaciya rannej diagnostiki patologicheskix sostoyanij slizistoj obolochki rta // Sovremenny`e texnologii v medicine. 2017. T. 9. № 3. S. 119-125.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *